Церковь сооружена на земельном участке, расположенном выше монастрыря Св.Николая, подаренном верущим Сенатом Республики (6.8.1641 г.). В этой зоне ранее существовала маленькая часовенка Святого Иакова, в ходе реставрации  которой  в 1689 г. благодаря Отцу Карло Джиачинто была установлена прекрасная статуя Непорочной Марии с Ребёнком на руках, подаренная  аристократкой Изабеллой Монелья, супругой сенатора Париде Сальваго. Изображение, высеченное из алебастра и утончённо декорированное, произведение Джованни Романо (Трапани, ХVII в.), люди назвали ласкательно Матушкой-Богородицей.  Четыре раза статуя была коронована (14 августа 1692 г., 14 августа 1693 г., 25 декабря 1700 г., 27 июня 1920 г.). Очень скоро к  скромной маленькой капелле начался многочисленный приток верующих из окрестных мест, из-за чего Основатель принимает решение ускорить время строительства Святилища. 

За много лет ранее этого (1674-1675 гг.) случилась удивительное видение воплощенной  капеллы её основателю, в то время, когда он был ещё послушником. «Однажды, когда я находился в вечерней молитве...увидел на указанном мне месте храм Великой Матери Божьей. Это было несколько алтарей, украшенных священными избражениями, и прежде всего облик Марии в таком же благословенном полумраке, какой меня окружал в действительности. Перед этим изображением стояла большая толпа людей, из  глаз которых, как мне казалось, вытекало по две реки, так много было слёз, которые они исторгали. Мне также почудилось, что под основой этой церкви проходило святое действо, передающее страсти Господа Нашего Исуса Христа и Владычицы Нашей, с её Богом и мёртвым Сыном. Видел на этом маленьком участке удивительные вещи: благости, милости, привилегии и помощь, которыми непорочная Матерь одаривает и о которых ходатайствует для верующих. Не знаю и поныне, как объяснить всё. Но это видение привело к решению соорудить церковь, хотя прежде мы не имели такого намерения» (Записи о создании  Св.Храма).

И вот проект, который вдохновил на изумительные очертания выдающиеся лигурийского архитектора Антона Марию Рикка. Он вкладывает в него личную оригинальную  концепцию здания церкви, которому как идеалу последуют позже другие видные лигурийские архитекторы XVIII столетия (в посёлках Аренцано, Больяско, Сори, Казелла, Ларвего...). 4 Мая 1695 г. начинается строительство церкви и 15 августа 1696 г. она открыта для публики.  В этот же день, в соотвествии с декретом Сената Республики, благодаря большому личному  влиянию О.Карло Джиачинто, город Генуя посвящал Марии выдающуюся церемонию в кафедральном соборе Св.Лаврентия. Основатель, чтобы подчеркнуть духовную связь Матушки Божьей с городом, разместил в одной из капелл апсиды деревянную статую Святейшей Марии, Королевы Генуи, которая благословляет свой город. 18 апреля  1706 г. Монс. Джамбатиста Коста, именем архиепископа Генуи Кардинала Лоренцо Фиески, освятил храм, посвященный Рождению Господа Нашего Христа и Матери Господней, Непорочной Деве, Вознесенной на небо как Королева Ангелов и Мучеников.

Основатель желает, чтобы Святилище в целом и в отдельных деталях формировало строгое и недвусмысленное представление о тайне христианства. Поэтому, посвящая церковь Деве Марии, повелевает разместить многочисленные Мощи Святых и Мучеников, пришедшие из  римских катакомб, как в овальных углублениях  на стенах, так и под столешницей главного алтаря, так чтобы это в общем контексте напоминало небесный свод, в котором ангелы и святые  прославляют Матерь Божью. Утонченно подчеркнута цель Святилища - непорочное милосердие, с которым прощают  грешников – через Распятие из дерева на главном алтаре и две прекрасные скульптуры Скорбящей Богоматери (Pietà): одна – на площади, другая – в капелле, расположенной под центральным залом. Эта особая духовность Святилища иллюстрирована не только изобразительным  гением архитектора и художников, но и сотней библейских надписей, преднамеренно расположенных повсюду, которые создают единое  наставляющее воздействие. Архитектурный комплекс на протяжении нескольких десятков лет был декорирован и обогащён многочисленными ценными произведениями искусства.

Святилище быстро становится центром религиозной жизни и желанной целью для паломников из Города и его окрестностей, из лигурийских Ривьер, из Пьемонта и Ломбардии. Об этом свидетельствуют многочисленные привилегии, оказанные Папами: Клементием XI, Иннокентием XIII, Венедиктом XIII, Пио VI. Последний присоединил её к Собору Св. Иоана на Латерано (Рим) с теми же духовными и литургическими индульгенциями (7.12.1777 г.). В 1712 г. Сенат установил, что в каждое воскресенье, следующее за праздником Вознесения, официальная делегеция Генуэзской республики, состоящая из четырёх сенаторов, принадлежащих к наиболее достойным патрицианским  семьям, поднимается в Святилище для участия в торжественной мессе, в ходе которой вновь освящался город Матери Божьей, а  артилерия Мола производит сорок холостых выстрелов в знак салюта и праздника.

Позже другие выдающиеся личности духовно приблизились к Святилищу. В 1818 г. Виктор Эммануил I поднимается в качестве паломника с супругой Марией Терезой Савойской; в 1829 г. овдовевшая королева возвращается в сопровождении детей: Марии, будущей императрицы Австрии и почтенной Марии-Кристины, будущей королевы Неаполя. Также и некоторые основатели религиозных Конгрегаций имели тесные духовные связи с храмом  Матушки-Богородицы: слуга божья Солимани, основательница Батистинок (1725 г.);  Св.Паола Фрассинетти, основательница Доротей; Мать Евгения Раваско, основательница Детей Святых Сердец; слуга Божий Джузеппе Фрассинетти, основатель Детей Марии; Мать Анна-Мария Кастелло, основательница Сестёр Пиетрин, и другие. Не менее важно  учреждение католического издания ‘Il Cittadino’ («Гражданин») (30.9.1873 г.), основанного  О.Персольо С.Й. Когда итальянское правительство в 1855 г. конфискует с целью ликвидации Святилище с присоединённым  к нему монастырём, генуэзский сенатор Джузеппе Катальди  выкупает его и разрешает служителям культа продолжать свою общественную и религиозную жизнь в духовных сутанах, ожидая лучших времён.

Многие верующие желали быть похороненными в Святилище в общих или в аристократических захоронениях (Дория, Бальби, Негроне, Дураццо, Ломеллини, Чентурионе, Бриньоле-Сале, Инвреа, Гримальди, Спинола, Камбьясо, Раджио, Делла Гатта, Де Рика, Сакко...). Назовём самых выдающихся: Основатель О. Карло Джиачинто,  архитектор Антон Мария Рикка (становится босым августинцем под именем Брат Марино дель Ассунта), дож Джероламо Дураццо, адмиралы Джорджио Де Жене, Франческо Сивори и Луиджи Джиаиме из Пралоньяно; городской глава Луиджи Морро, математик-аббат Амброджио Мултедо, посол Республики в Венском конгрессе  Джероламо Серра,сенатор Джузеппе Катальди и их потомки.